Titinopatie jsou skupinou nervosvalových onemocnění způsobených mutací genu pro titin (TTN gen).
Jedná se o gen, který předává buňkám pokyny k tvorbě obrovského svalového proteinu, titinu, jehož mutace jsou spojeny s řadou nervosvalových onemocnění.
MUDr. Bjarne Udd, Ph.D., se zabývá výzkumem titinopatií.
Abychom lépe porozuměli titinopatiím, hovořili jsme s MUDr. Bjarne Uddem, Ph.D., profesorem na Helsinské univerzitě ve Finsku, který vede výzkumnou skupinu specializující se na výzkum a identifikaci genů podílejících se na vzniku několika neuromuskulárních onemocnění spojených s mutací TTN genu. Práci doktora Udda a jeho skupiny pozorně sledují výzkumné týmy po celém světě, protože představuje další pokrok v diagnostice a budoucí léčbě neuromuskulárních onemocnění.
Můžete nám říci něco o titinopatiích a genu, který je způsobuje?
V současné době je známo více než 10 různých typů svalových onemocnění ze skupiny titinopatií, které mohou způsobovat závažné i mírné poruchy od prenatální smrti až po velmi mírnou slabost dolních končetin s pozdním nástupem. TTN je obrovský gen – 50krát větší než většina genů – což znamená, že mutace v různých částech genu vedou k velmi odlišným typům projevů onemocnění. Některé varianty TTN mohou způsobovat pouze kardiomyopatii (onemocnění srdečního svalu), jiné způsobují onemocnění kosterního svalstva a mnoho titinopatií způsobuje jak onemocnění svalů, tak srdce. V určitých případech je indikován klinický a genetický screening rodinných příslušníků na srdeční a svalová onemocnění.
Čím se titinopatie liší od jiných typů nervosvalových onemocnění?
Mnoho různých titinopatií má podobné klinické příznaky a projevy jako myopatie způsobené jinými variantami genů, jako jsou kongenitální myopatie (CM), svalová dystrofie pletencového typu (LGMD), distální myopatie, Emeryho-Dreifussova svalová dystrofie (EDMD) a další. Hlavním rozdílem je, že zde se defekt vyskytuje v TTN genu. V závislosti na tom, kde v genu se mutace způsobující onemocnění vyskytuje a o jaký typ mutace se jedná, jsou pak přítomny zcela odlišné projevy slabosti.
Co titinopatii způsobuje?
Titinopatie jsou dědičné a mohou být buď dominantní, kdy k vyvolání onemocnění u potomků stačí mutace pouze u jednoho rodiče, nebo recesivní, kdy musíte mutaci genu zdědit od obou rodičů, aby se u vás vyskytly příznaky onemocnění. Příkladem dominantní titinopatie je dědičná myopatie s časným respiračním selháním. Příkladem recesivní titinopatie je centronukleární myopatie související s TTN.
Došlo v diagnostice titinopatií k nějakým pokrokům?
Nejdůležitějším pokrokem poslední doby je řádné stanovení genetické diagnózy. Vzhledem k obrovské velikosti TTN genu jej nebylo možné sekvenovat (tj. určit pořadí genů) dříve, než byla k dispozici technologie sekvenování nové generace. Touto technikou se provádí masivní paralelní sekvenování buď souboru genů (tzv. genových panelů), celého exomu (částí genů kódujících bílkoviny), nebo celého genomu (všech částí DNA). Dokud jsme nevěděli, že jsou titinopatie způsobeny defekty TTN genů, byla různá onemocnění označována pouze podle jejich prezentace. Například syndrom padající špičky (tzv. foot drop), způsobený slabostí v chodidle a kotníku, spadal do skupiny distálních myopatií. Slabost svalů pak pro změnu byla nazývána onemocněním končetinového pletence.
Je na obzoru nějaká slibná léčba?
Probíhá řada preklinických studií usilujících o nalezení technik, jak genetické defekty korigovat nebo kompenzovat. U jedné dominantní formy titinopatie, hereditární myopatie s časným respiračním selháním (HMERF), zkoumáme, zda lze neutralizovat daný chromozom s defektním TTN genem. Pro člověka je zcela dostatečný pouze jeden zdravý protein kódující TTN gen na jednom chromozomu. Naším teoretickým východiskem tedy je, že pokud neutralizujeme defektní gen, bude mít pacient dostatek titin proteinu z genu na zdravém chromozomu. Momentálně probíhají studie na rybích a myších modelech.
Další možnou terapií, kterou zkoumáme, je cílené ovlivnění defektního TTN genu metodou zvanou exon skipping (v současné době používanou při terapii Duchennovy svalové dystrofie), při níž se aplikují malé úseky DNA, které překryjí defektní exon, čímž se zabrání tvorbě vadného proteinu.
Většina genů má pět až deset exonů, ale TTN gen je tak rozsáhlý, že jich má 364, v důsledku čehož jsou některé léčebné postupy mimořádně náročné.
Myrna Traylor je autorkou pro společnost Quest Media.
Titinopatie*
- Prenatální letální myopatie
- Vrozená myopatie s centronukleární patologií
- Vrozená artrogrypóza
- Vrozená amyoplazie bez progresivní slabosti
- Svalová dystrofie pletencového typu s (LGMD) s časným nástupem
- Emeryho-Dreifussova svalová dystrofie (EDMD) s nástupem v dětství
- Juvenilní recesivní distální titinopatie (JRDT)
- Proximální recesivní vakuolární myopatie s nástupem v dospělosti
- Dědičná myopatie s časným respiračním selháním (HMERF) s nástupem v dospělosti
- Dominantní distální titinopatie s pozdním nástupem (známá také jako tibiální svalová dystrofie nebo TMD)
* Většina z uvedených se může vyskytnout v kombinaci s kardiomyopatií.
Podpora pacientů s titinopatiemi
Na březnové klinické a vědecké konferenci americké Asociace muskulárních dystrofiků 2024 se ke spolupráci na podpoře pacientů s neuromuskulárním onemocněním zavázalo více než 30 organizací. Jednou z nich byl Team Titin, nezisková organizace, která se zaměřuje právě na titinopatie. Organizace Team Titin, kterou založila Sarah Foye, si klade za cíl podporovat jednotlivce, rodiny i poskytovatele zdravotní péče a sloužit jako katalyzátor akademického a průmyslového výzkumu s cílem lépe porozumět poruchám souvisejícím s proteinem titin.
