V 90. letech se povedlo Stevu Wiltonovi, Ph.D., ze Západoaustralské univerzity v Perthu s přispěním výzkumného grantu americké Asociace muskulárních dystrofiků (MDA) vyvinout technologii, která vedla k prvním exon-skippingovým terapiím (doslovně můžeme přeložit jako terapie využívající „přeskakování exonu“) Duchennovy svalové dystrofie (DMD).
Tato technologie se, stručně řečeno, opírá o protisměrné oligonukleotidy (antisense oligonucleotides, ASO) – malé fragmenty genetického materiálu, které se po zavedení do těla vážou na stávající RNA a modifikují ji. RNA je molekula, která převádí informace z DNA do struktury proteinů, a mnohé mutace DNA mají v konečném důsledku dopad na množství produkované RNA, způsob zpracování RNA a/nebo schopnost RNA sloužit jako předloha (templát) pro úspěšnou produkci proteinu.
DMD je způsobena mutacemi v genu DMD, které znemožňují tělu vytvářet funkční dystrofinový protein, často změnou množství a/nebo zpracováním RNA. Výsledkem je ztráta svalů a postupné slábnutí.
Při využití exon-skippingu dávají ASO buňkám pokyn, aby „vynechaly“ část RNA, a vytvořily tak menší, ale stabilní a funkční verzi RNA a konečně i dystrofinový protein.
Exony a DMD
Exony jsou části genů, které obsahují instrukce pro tvorbu proteinů. Gen DMD je velký, se 73 exony spojenými jako dílky puzzle. Genová mutace na více exonech nebo i jednom jediném exonu může zabránit buňkám v tom, aby dokázaly „číst“ instrukce pro výrobu dystrofinového proteinu. Jim Dowling, MD, Ph.D., lékař oddělení neurologie a vedoucí vědecký pracovník programu genetiky a genomové biologie v dětské nemocnici v Torontu v Ontariu, to srovnává s knihou, které chybí části textu.
„Pokud si představíte, že jde o knihu, genová mutace nejenže odstraní některá slova, ale v závislosti na tom, který exon chybí, může odstranit úseky přímo uprostřed věty nebo přímo uprostřed slova,“ říká. Jestliže strategicky přeskočíte část obsahu kolem matoucích vět, kniha začne opět dávat smysl. „Když například vyjmete jednu část odstavce, daný odstavec ani kapitola nemusí dávat smysl, ale pokud odstraníte celý odstavec, kapitole (a tím i celé knize) můžete porozumět.“
Exon-skippingová léčiva cílí na exony, o kterých je známo, že u DMD nejčastěji chybí nebo jsou vypuštěny. Eteplirsen (Exondys 51) je využitelný pro přibližně 13 % lidí s DMD s mutací přístupnou přeskočení exonu 51. Golodirsen (Vyondys 53) a viltolarsen (Viltepso) byly navrženy k léčbě přibližně 8 % pacientů s DMD, konkrétně těch, kteří mají mutaci přístupnou přeskočením exonu 53. Casimersen (Amondys 45) je určen k léčbě 8 % osob s DMD, u nichž je vhodné přeskočení exonu 45. Všechna v současnosti dostupná exon-skippingová léčiva jsou dohromady prospěšná asi pro 30 % pacientů s DMD.
Předpokládá se, že přibližně 83 % lidí s DMD by mohlo pomoci přeskočení jednoho nebo více exonů.
Terapie nové generace
„Za preparáty první generace stála správná myšlenka, ale nebyly dostatečně dopravovány do svalu, aby mohlo dojít k dodatečné nápravě,“ tvrdí doktor Dowling. „Nynějším cílem je přijít s léky, které dokáží proniknout do svalů v mnohem větší míře a budou účinněji podporovat přeskakování exonů.“
Výzkumníci hledají několik nových způsobů dodávání ASO, aby dosáhli významnější obnovy tvorby dystrofinu. „To je právě teď jedna z klíčových výzev,“ uvádí doktor Dowling. „Můžete buď stávající účinnou látku změnit, nebo ji můžete nechat přepravovat jinými prostředky, které by se lépe dostaly do svalů.“
V současné době vědci podnikají kroky ke zlepšení dodávání ASO do správných svalových buněk ve správném množství, aniž by se materiál poškodil nebo vázal s jinými proteiny v krvi.
Ačkoliv je zatím předčasné poukazovat na konkrétní úspěchy, doktor Dowling si myslí, že by v dohledné době mohlo dojít k pokroku. „Několik společností je nyní v bodě, kdy budou zveřejněny klíčové výsledky výzkumu,“ říká. „Myslím, že opravdu brzy nastane okamžik, kdy tato data prokáží zvýšenou účinnost exon-skippingových terapií.“
Z anglického originálu přeložila:
Mgr. et Mgr. Klára Zikmundová
Zdroj: TRAYLOR, Myrna, 2024. Next-Generation Exon-Skipping Therapies May Change the DMD Landscape. In: MDA Quest Media [online]. 13. 9. 2024 [vid. 23. 11. 2024].
