Když byla Douglasovi, nyní šestiletému synovi Marie Bedirlianové, v kojeneckém věku diagnostikována Duchennova svalová dystrofie (DMD), myslela si, že ví, co může očekávat. Douglasův starší, čtrnáctiletý bratr Brayden má také DMD. Jako malý nemohl Brayden vyskočit a měl problémy s běháním. Později se začal při chůzi rychle unavovat a v 11 letech se stal plně odkázaným na invalidní vozík.
V roce 2023 však americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil pro malé chlapce s DMD genovou terapii, která může oddálit nebo zastavit progresi onemocnění. Marie, žijící ve městě Bellflower v Kalifornii, se chopila příležitosti pro svého mladšího syna. 24. října 2023 se stal Douglas druhým člověkem, kterému byl podán nově schválený delandistrogen moxeparvovec-rokl (Elevidys) v Dětské nemocnici v Los Angeles.
„Doufala jsem, že bude chodit, skákat, běhat a hrát si jako všechny ostatní děti jeho věku,“ říká Marie. „A díky této genové terapii se to prozatím daří.“
Genová terapie v zásadě představuje nově vznikající slibnou oblast léčby nervosvalových onemocnění. Dostupnost genových terapií však závisí na mnoha faktorech včetně věku pacientů, vzdálenosti od pracoviště, které ji podává, nebo schválení pojišťovnou. Jestliže vstupujeme do této nové éry genových terapií, tohle by lidé s nervosvalovými onemocněními a jejich rodiny měli vědět.
Proč genová terapie?
Většina nervosvalových onemocnění je způsobena genovými mutacemi. Cílem genové terapie je léčit příčinu genetického onemocnění nahrazením zmutovaného genu funkčním genem, opravou vadného genu nebo změnou způsobu řízení genu.
Výsledky genové terapie se doposud různily, ovšem pokud funguje, účinky mohou být ohromující. U některých dětí, kterým byla v rámci novorozeneckého screeningu diagnostikována spinální svalová atrofie (SMA) a kterým byla jako kojencům podána genová terapie v podobě preparátu onasemnogen abeparvovec (Zolgensma), se příznaky onemocnění neobjevily ani po letech. A panuje naděje, že se nikdy neprojeví.
Lék Zolgensma byl schválen v roce 2019 (pozn. překl.: FDA; u nás došlo ke schválení roku 2020) pro děti s SMA do 2 let věku. Ke schválení přípravku Elevidys pro chlapce s DMD ve věku od 4 do 5 let došlo v roce 2023 (pozn. překl.: opět ve Spojených státech amerických, u nás zatím ne) a v červnu 2024 bylo rozšířeno zrušením horní věkové hranice. V současnosti jde o jediné dvě genové terapie schválené pro nervosvalová onemocnění. Nicméně mnoho se jich testuje k léčbě dalších onemocnění, například amyotrofické laterální sklerózy (ALS), Charcotovy-Marieovy-Toothovy choroby (CMT), Friedreichovy ataxie (FA či FRDA), svalových dystrofií pletencového typu (LGMD) nebo Pompeho nemoci.
Výzkumníci očekávají v příštích několika letech schválení více terapií a hodně lidí bude chtít vědět, jak je získat, jakmile budou dostupné.
Dostupnost genové terapie
Na tom, kdo může podstoupit genovou léčbu, se podílí několik faktorů:
- Diagnostika. Genové terapie mají nahradit nebo blokovaly funkci konkrétních genů. Ověření geneticky podmíněné diagnózy – nebo v některých případech přesného typu genové mutace – genetickým testem je nezbytným požadavkem pro získání nároku na genovou léčbu.
- Věk. Nové léky jsou testovány a schvalovány pro konkrétní věkové skupiny pacientů. Některé terapie mohou být zpočátku určeny pro úzké věkové rozmezí, ale jakmile se objeví více údajů svědčících o bezpečnosti a účinnosti použití v širší populaci, může být toto schválení rozšířeno, jako tomu bylo u přípravku Elevidys.
- Dříve vytvořené protilátky. Adeno-asociované viry (AAV) sloužící jako nosiče představují hlavní metodu dopravování genové terapie do buněk v těle. Jak Zolgensma, tak Elevidys používají AAV vektory. AAV jsou malé, přirozeně se vyskytující viry, které u lidí nevyvolávají onemocnění a mohou přenášet genetický materiál. Ovšem každý, kdo byl AAV dříve vystaven, si proti nim mohl vytvořit určitou imunitu. Před podáním genové terapie užívající AAV nosič musí být pacienti testováni na protilátky proti těmto virům.
- Cena. Aktuální tržní cena Zolgensmy je 2,1 milionu amerických dolarů, Elevidys stojí 3,2 milionu amerických dolarů. Na výši této částky se podílí rozsáhlost výzkumu spojeného s vývojem nové genové terapie a výrobní náklady. Jelikož genové terapie jsou tak nové, pro jejich úhradu často ještě nebyly zavedeny obecné zásady a každý případ se pak posuzuje individuálně. „Stalo se, že se lidé museli proti rozhodnutí dvakrát nebo třikrát odvolat,“ říká Nora Capocci, výkonná viceprezidentka pro zdravotní péči z americké Asociace muskulárních dystrofiků (MDA). (Pozn. překl.: V České republice je při splnění indikačních kritérií lék Zolgensma od roku 2020 plně hrazen prostřednictvím zdravotních pojišťoven.)
- Připravenost nemocnic. Ne všechna zdravotnická zařízení mají správné vybavení ke skladování léků pro genovou terapii nebo oprávnění a personál vyškolený k jejímu podávání a následnému sledování pacientů.
Je genová terapie bezpečnáa účinná?
Nora zdůrazňuje, že ačkoliv jsou nové genové terapie neuvěřitelně slibné, „nedá se nikomu zaručit, že se díky genové terapii zlepší jeho motorické funkce nebo zastaví progrese onemocnění“.
„V klinických studiích reagovali pacienti na genovou terapii odlišně, pokud jde o její přínos i vedlejší účinky,“ říká Nora. „Než podstoupíte jakoukoli genovou terapii, je nezbytné s lékařem důkladně zvážit její potenciální rizika, vedlejší účinky a očekávaný přínos.“
Genová léčba je obecně považována za bezpečnou, ale doktor Laszlo Mechtler, primář neurologie Dent institutu v Buffalu v New Yorku, poznamenává, že všechny genové terapie mohou mít nežádoucí vedlejší účinky.
V klinických studiích se vzácně vyskytly závažné vedlejší účinky v podobě silné imunitní reakce a poškození vnitřních orgánů, například srdce nebo jater. Ve výzkumech zaměřených na neuromuskulární onemocnění došlo v souvislosti s genovou terapií k několika úmrtím.
Vědci nadále hledají způsoby, jak zvýšit bezpečnost genové léčby. Například v nedávných výzkumech genové terapie DMD společností Sarepta, Solid Biosciences a Pfizer se u pěti účastníků vyvinula imunitně zprostředkovaná myositida, stav, při kterém imunitní systém napadá svaly.
„Pozoruhodné bylo, jak se všechny tyto farmaceutické firmy daly dohromady a spojily své zdroje, aby se pokusily zjistit, co způsobilo tuto velmi vážnou reakci,“ říká doktor Omer Abdul Hamid, dětský neurolog a ředitel zdravotního střediska MDA v Dětské nemocnici Nemours v Orlandu na Floridě. „Zjistili, že všech pět chlapců mělo rozsáhlé delece, které zahrnovaly exony 8 a 9.“ Na základě tohoto zjištění přehodnotili kritéria způsobilosti a z daného typu genové terapie vyloučili jedince s těmito genetickými vlastnostmi.
Doktor Laszlo se snaží ukázat nebezpečí a možné přínosy genové terapie v širší souvislosti: „Berete na sebe riziko, ale riskujete s progresivní nemocí, na niž neexistuje žádná léčba. Když užíváte chemoterapii na rakovinu, podstupujete také riziko. Tyto skutečnosti musí rodina při svém rozhodování uvážit.“
Co očekávat
Ve zdravotním středisku MDA v Dětské nemocnici Nemours podával doktor Hamid dětem přípravky Elevidys a Zolgensma. Oba léky se aplikují nitrožilně (intravenózně, IV) ve formě jedné infuze.
Pacienti obvykle stráví den na klinice, kde dostanou infuzi a poté je tu sledují kvůli případným nežádoucím reakcím. „Infuze trvá přes hodinu a půl až dvě hodiny. V den aplikace sem rodiny přichází brzy,“ říká doktor Hamid.
„V jistém smyslu jde o velmi nezáživný den, ačkoli je pro rodiny našich pacientů velmi důležitý a památný.“
Měsíce nebo roky po infuzi dochází jedinec pravidelně na kontroly a krevní testy kvůli sledování možných dlouhodobých účinků genové terapie a pokračuje se v péči s ohledem na jeho základní nervosvalové onemocnění.
Doktor Hamid zdůrazňuje, že genová terapie je závazek, a říká, že „před vyžádáním genové terapie pro své dítě by se měli rodiče sami sebe zeptat, zda jsou připraveni na povinnosti, které přináší časté laboratorní vyšetřování a sledování, a na nebezpečí poškození jater, srdce nebo jiných orgánů. Budou si muset promluvit s lékaři, aby zjistili, zda je jejich dítě vhodným kandidátem“.
Poslední faktor je, pokud jde o genovou terapii, asi největší záhadou: Jak dlouho bude její účinek trvat? Na základě studií na zvířatech to vypadá, že alespoň několik let – i když přesná doba trvání není známa a může se lišit člověk od člověka.
„Mezi proměnné, které určují, jak dlouho genová terapie v těle vydrží, patří typ léčených buněk, věk dotyčného při podání preparátu, výše dávky, míra progrese onemocnění a specifická odezva těla daného pacienta,“ říká Nora.
Genové terapie využívající AAV nosiče, mezi něž patří Elevidys a Zolgensma, jsou kvůli současné technologii a anatomii člověka omezeny pouze na jednu aplikaci. V roce 2023 MDA spolufinancovala s organizací Parent Project Muscular Dystrophy a CureDuchenne projekt zaměřující se na problémy v podobě již existujících protilátek a opakovaného podání léku.
Existuje mnoho překážek, které je třeba při vývoji a zpřístupňování genových terapií překonat, ale možnost opravit přímo zdroj genové mutace, a předejít tak dopadům nemocí nebo je zvrátit, motivuje výzkumníky, aby v práci pokračovali. MDA se za tímto účelem zavázala financovat výzkum genové terapie a sdružovat vědce na každoročním summitu věnovaném genové terapii.
Marie od října 2023, kdy její syn Douglas dostal Elevidys, zaznamenala povzbudivé výsledky. „Během tří týdnů jsme zpozorovali velký rozdíl,“ říká. „Předtím nemohl vstát a snadno se unavil. Při chůzi do schodů se musel přidržovat a nahoru stoupal, co noha nohu mine. Teď vyskočí za čtyři sekundy a chodí normálně.“
Larry Luxner je novinář na volné noze působící v Izraeli. Často píše o vzácných onemocněních.
Z anglického originálu přeložila a upravila:
Mgr. et Mgr. Klára Zikmundová
-
- Synové Marie Bedirlianové Douglas (vpředu vlevo) a Brayden (vpředu vpravo) mají Duchennovu svalovou dystrofii
-
- MUDr. Laszlo Mechtler
-
- MUDr. Omer Abdul Hamid
